La proteína p53 o el llamado “guardián del genoma” es un gen que produce una proteína que se encuentra dentro del núcleo de las células y desempeña un papel clave en el control de la división y la muerte celular. Las mutaciones (cambios) en el gen p53 pueden hacer que las células cancerosas crezcan y se extiendan por todo el cuerpo. Estos cambios se han encontrado en una condición genética llamada síndrome de Li-Fraumeni y en muchos tipos de cáncer. Este gen es un tipo de gen supresor de tumores. También llamada proteína tumoral p53.

Este gen codifica una proteína supresora de tumores que contiene dominios de activación transcripcional, de unión al ADN y de oligomerización. La proteína codificada responde a diversas tensiones celulares para regular la expresión de los genes objetivo, induciendo así la detención del ciclo celular, la apoptosis, la senescencia, la reparación del ADN o los cambios metabólicos. Las mutaciones en este gen se asocian a una serie de cánceres humanos, incluidos los hereditarios, como el síndrome de Li-Fraumeni. El splicing alternativo de este gen y el uso de promotores alternativos dan lugar a múltiples variantes e isoformas de transcripción.

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La proteína p53 es una fosfoproteína nuclear, descubierta por Lane et al en 1979 a partir de estudios de células transformadas por la infección del SV40, en las que el antígeno T grande se precipitaba y formaba un complejo con una proteína celular de 53 kDa1. Posteriormente, se descubrió que esta fosfoproteína p53 estaba asociada a la proteína E1b del adenovirus tipo 52 y a la proteína E6 de los papilomavirus tipo 16 y 18, que también están vinculadas a la proteína p533, lo que sugiere que estos virus de ADN tienen un objetivo celular común de la proteína p53.

Con anticuerpos contra p53, se ha observado que se acumula en el núcleo de varias líneas celulares transformadas: sarcoma murino inducido químicamente, leucemia inducida por virus o fibroblastos transformados; pero esta proteína no está presente en varios tipos celulares embrionarios y adultos normales. Su acumulación específica en el núcleo de muchas células tumorales o transformadas ha sugerido que puede desempeñar un papel importante en la transformación celular.

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La proteina p53 y su función es ayudar a prevenir el crecimiento de los tumores. Se le conoce como supresor de tumores. Un supresor de tumores funciona como los frenos de un coche. Evita que las células se dividan demasiado rápido.

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La mutación de p53 sigue siendo la alteración genética más frecuentemente detectada en las enfermedades malignas humanas. En el cáncer de mama, una mutación de p53 se asocia con una enfermedad más agresiva y una peor supervivencia global. Sin embargo, la frecuencia de las mutaciones de p53 en el cáncer de mama es menor que en otros tumores sólidos.

El gen p53 es, al igual que el gen Rb, un gen supresor de tumores, es decir, que su actividad impide la formación de tumores. Si una persona hereda de sus padres una sola copia funcional del gen p53, está predispuesta a padecer cáncer y suele desarrollar varios tumores independientes en distintos tejidos al principio de la edad adulta. Esta afección es rara y se denomina síndrome de Li-Fraumeni. Sin embargo, las mutaciones en p53 están presentes en la mayoría de los tipos de tumores y, por tanto, contribuyen a la compleja red de acontecimientos moleculares que conducen a la formación de los mismos.

Este gen ha sido mapeado en el cromosoma 17. En la célula, la proteína p53 se une al ADN, lo que a su vez provoca que otro gen produzca una proteína llamada p21, que interactúa con una proteína que estimula la división celular (cdk2). Si p21 forma un complejo con cdk2, la célula no puede pasar a la siguiente fase de la división celular. La proteína p53 mutada ya no puede unirse eficazmente al ADN y, en consecuencia, la proteína p21 ya no está disponible para actuar como “señal de parada” de la división celular. Como resultado, las células se dividen sin control y forman tumores.

El uso de ratones como modelos de cáncer humano, en los que se pueden aplicar potentes técnicas de “bloqueo de genes”, ha ayudado a descifrar los mecanismos moleculares del crecimiento del cáncer. La cantidad de información sobre todos los aspectos de la función normal de p53 y su expresión mutada en los cánceres humanos es ahora enorme, lo que refleja su papel clave en la patogénesis de los cánceres humanos. Está claro que p53 es sólo un componente de una red de acontecimientos que conducen a la formación de tumores.

Sources

1. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma.
2. Lessons learned from next-generation sequencing in head and neck cancer
3. National Cancer Institute
4. The p53 pathway in breast cancer